Sekiguchi等人在1961年首次提出了固體分散體概念，他們以尿素為載體，磺胺噻唑為模型藥物利用熔融法生產(chǎn)了第一代固體分散體。自此以后，隨著固體分散體技術(shù)的發(fā)展與完善，其定義也得到了拓展?，F(xiàn)如今，固體分散體被定義為一種或多種API以微晶、膠態(tài)、分子或無定形態(tài)高度分散在一種或多種載體或基質(zhì)中的固態(tài)分散體系。

自1989年以來已經(jīng)有許多基于SDs技術(shù)的藥物產(chǎn)品成功上市，但是目前對于SDs的質(zhì)量控制仍存在一定的局限性。大多數(shù)研究人員在對SDs進行質(zhì)量控制時，會重點關(guān)注產(chǎn)品中藥物和聚合物之間的相互作用、溶出度，而忽視了SDs作為一種制劑中間體重要的粉體學(xué)性質(zhì)，例如流動性、可壓性、粒度分布，這些性質(zhì)與下游加工的順利進行和最終產(chǎn)品的質(zhì)量密切相關(guān)，因此在對SDs進行質(zhì)量控制時要給予粉體學(xué)性質(zhì)足夠的重視。

（1）藥物固態(tài)

藥物固態(tài)即藥物的固體存在狀態(tài)，原料藥的固態(tài)對產(chǎn)品的穩(wěn)定性和性能有很大的影響。每種固態(tài)都有自己的物理特性，如儲存穩(wěn)定性和溶解度。SDs中藥物的溶解性能取決于結(jié)晶形式。無定形藥物往往表現(xiàn)出比結(jié)晶形式藥物更高的溶解度，因為與具有有序晶格結(jié)構(gòu)的高度結(jié)晶化合物相比，溶出介質(zhì)需要更少的能量來突破無序的晶格結(jié)構(gòu)。不適當?shù)呐浞皆O(shè)計或生產(chǎn)工藝可能導(dǎo)致SDs存在結(jié)晶藥物，對設(shè)計為無定形狀態(tài)的制劑的溶出行為產(chǎn)生不利影響，而且即使少量的晶體也可以作為無定形基質(zhì)中的“種子”，導(dǎo)致進一步的晶體生長，對產(chǎn)品的穩(wěn)定性和溶解性能造成不良影響。

目前對于藥物固態(tài)的表征和控制可以通過多種方法來實現(xiàn)。性狀是評估SDs固態(tài)最直觀的定性指標之一。一般來說，透明的SDs代表著晶型藥物已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型狀態(tài)，而渾濁甚至不透明的SDs通常仍含有結(jié)晶藥物。粉末X射線衍射法主要是通過衍射情況分析樣品的結(jié)晶性及無定型程度。有研究表明難溶性藥物的晶體團聚的微觀結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)規(guī)則的、棱角分明的顆粒，而經(jīng)過固體分散體改性之后的樣品顆粒則呈無規(guī)、光滑且分布均勻的狀態(tài)。這些微觀結(jié)構(gòu)變化可通過掃描電子顯微鏡（SEM）進行放大觀察，更加直觀地呈現(xiàn)載體的加入對難溶性藥物的結(jié)晶破壞作用。除此之外，一些固體分散體具有特殊形態(tài)如介孔結(jié)構(gòu)、空腔結(jié)構(gòu)等，這些形態(tài)可通過SEM或透射電子顯微鏡（TEM）進行觀測分析。

（2）藥物和聚合物之間的相互作用

藥物和聚合物之間的相互作用通常包括離子相互作用、氫鍵、偶極-偶極相互作用和范德華相互作用。藥物和聚合物之間的強相互作用，特別是離子鍵和氫鍵相互作用，在改善SDs的混溶性和物理穩(wěn)定性，提高藥物可制造性，維持藥物在溶液中的過飽和狀態(tài)，阻止藥物在胃腸道中沉淀，抑制藥物重結(jié)晶方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。如差示掃描量熱法（DSC），是根據(jù)測量和計算的樣品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之間的差異來預(yù)測藥物-聚合物相互作用。

（3）溶出度

SDs的溶出度不僅是處方和工藝優(yōu)化的重要評價指標，而且是產(chǎn)品安全、有效的根本保證。藥物必須通過溶解到胃腸液中，進入腸壁并穿過肝臟以進入全身血液，才能在人體內(nèi)充分發(fā)揮療效，因此，溶出度的檢測是SDs質(zhì)量控制的又一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。與其他醫(yī)藥產(chǎn)品相同，SDs的溶出性質(zhì)考察主要是使用液相色譜法或者紫外-可見分光光度法測定不同釋放時間段內(nèi)藥物的累積釋放度，進而繪制藥物的溶出曲線，并計算藥物的體外釋放動力學(xué)方程。

（4）粉體學(xué)性質(zhì)

大多數(shù)技術(shù)制備的SDs都是具有低堆積密度和較差流動性的粉末產(chǎn)品，SDs是一種制劑中間體，需要經(jīng)過一定的制劑工藝過程制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑，其粉體學(xué)性質(zhì)會影響下游加工過程的順利進行和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。以粉末壓片為例，較差的粉末特性會導(dǎo)致片劑存在含量不均勻、硬度不夠、松片等質(zhì)量問題，因此對SDs粉體學(xué)性質(zhì)的了解和后續(xù)的控制在制劑的開發(fā)和加工中至關(guān)重要。

流動性是口服固體制劑配方和工藝開發(fā)過程中的一個關(guān)鍵因素，直接影響制藥過程的效率、成本和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。評價粉末的流動性常用參數(shù)包括休止角、豪斯納比和卡爾指數(shù)等。可壓性本質(zhì)是反映體積和壓力的關(guān)系，研究人員可以通過卡爾指數(shù)和片劑的脆碎度來評價可壓性，此外壓縮位移實驗也被用來評估可壓性。較差的可壓性可能會導(dǎo)致儀器的損壞、片劑的拉伸強度降低。粒度分布反映了粒子大小的均勻程度，粉末的流動性、溶解特性、穩(wěn)定性和混合均勻性都會受到粒度分布的影響。常用的粒度測量方法包括視覺法、分離法、射流掃描法、場掃描法、沉降法等５種基本的方法。

自上世紀90年代以來，由于組合化學(xué)和高通量篩選在藥物領(lǐng)域的不斷深入應(yīng)用，固體分散體在提升藥物溶解性、改善生物吸收等方面所呈現(xiàn)的優(yōu)越性日益突出，因此固體分散體在藥物開發(fā)中的地位也越發(fā)重要。SDs制劑的成功開發(fā)離不開全面、準確的質(zhì)量控制。目前對于SDs的質(zhì)量控制仍存在一定的局限性。在對SDs進行質(zhì)量控制方面，研究人員除了要對固態(tài)、藥物和聚合物之間的相互作用和溶出特性進行考察之外，還要對SDs的粉體學(xué)性質(zhì)進行準確、全面的考察。相信隨著更加全面、準確的質(zhì)量控制措施的實施，SDs產(chǎn)品質(zhì)量能進一步提高。